일본 가미카제 광기, 맨정신으론 불가능했다
약의 기원 - 불로초에서 수은 중독까지
인류는 고대부터 불로장생을 꿈꿔왔다. 동양의 진시황은 불로초를 찾기 위해 서복을 제주도와 일본까지 보냈고, 몸에 좋다는 것은 무엇이든 섭취했다. 그중에는 수은도 있었다. 상온에서 유일하게 액체인 금속이라는 특별한 성질 때문에, 수은에는 특별한 효능이 있을 것이라 믿었던 것이다. 진시황은 49세에 사망했는데, 수은 중독으로 죽었다는 유력한 설이 있다. 너무 좋은 것을 많이 먹으려다 오히려 독이 된 경우다.
서양 역시 마찬가지였다. 고대와 중세에는 미신적이고 직관적인 치료법이 대부분이었다. ‘이것은 모양이 이렇게 생겼으니 약이 될 것이다’, ‘물성이 특이하니 약효가 있을 것이다’라는 식이었다. 물개의 성기를 먹으면 정력이 좋아질 것이라 믿거나, 고양이를 먹으면 관절이 유연해질 것이라 생각하는 동종요법(同種療法)의 개념이 지배적이었다.
파라셀수스 - 연금술에서 약학으로의 전환
16세기, 이러한 사고방식에 근본적 변화를 가져온 인물이 등장한다. 바로 파라셀수스(Paracelsus)다. 그는 근대약학과 독성학의 기초를 놓은 인물로 평가받는다. 당시 화학의 주류였던 연금술은 금을 만드는 것을 목표로 했다. 여러 가지 금속과 수은을 가공해 금으로 만들려는 시도가 끊임없이 이어졌지만 실패로 돌아갔다.
파라셀수스는 선언했다. “연금술의 목적은 금이 아닌 약을 만드는 것이어야 한다.” 금은 부자를 만들어줄 수는 있지만 생명을 살릴 수는 없다는 것이 그의 주장이었다. 당시로서는 상당히 파격적인 발상이었다. 이런 사고의 전환이 연금술을 근대화학으로 발전시키는 계기가 되었고, 자연에 있는 물질을 변화시켜 더 가치 있는 것, 즉 ‘약’을 만드는 방향으로 나아가게 된 것이다.
파라셀수스가 사용한 약 중 대표적인 것이 수은이었다. 그러나 그가 수은을 쓴 목적은 독특했다. 16세기 초반, 콜럼버스가 아메리카를 발견한 지 불과 몇 년 만에 유럽 전역에 매독(梅毒)이 창궐했다. 매독은 중국과 일본을 거쳐 조선에까지 도달했는데, 우리나라에서는 중종 때의 기록에 나타난다. 수은을 투여하면 피부가 탱글탱글해지는 특별한 변화가 나타났기 때문에, 사람들은 수은이 매독에 특별한 효능이 있다고 믿었다. 물론 수은이 매독균을 죽이는 역할을 실제로 하지는 못했다.
매독의 기원에 대해서는 아메리카의 라마(낙타와 비슷한 동물)에서 유래했다는 설이 유력하다. 인수공통감염병(人獸共通感染病)의 사례다. 제레드 다이아몬드의 『총, 균, 쇠』에서 다루는 것처럼, 인류가 겪어온 많은 전염병은 가축이나 가까이 있는 동물에서 넘어온 경우가 많다. 21세기의 신종플루, 메르스, 코로나19 역시 마찬가지다.
당시에는 독성학도, 약리학도, 임상시험도 없었기 때문에 되는 대로 약을 썼다가 남용으로 생명을 잃는 경우가 많았다.
모르핀의 추출 - 현대 제약의 시작
현대 제약의 기초는 1804년에 놓인다. 독일의 약사 젤르튀르너(Sertürner)가 아편에서 모르핀(morphine)을 추출하는 데 성공한 것이다. 아편은 양귀비 꽃이 지고 난 뒤 꼬투리에 칼로 상처를 내면 나오는 하얀 유액을 말린 것이다. 중국의 아편굴에서 사람들이 누워 피우던 그것이다. 아편의 주된 성분이 바로 모르핀이다.
예전에는 식물 자체를 가져와서 달이거나 당약을 만들어 먹는 방식이었다면, 이때부터는 새로운 방식이 등장했다. 식물에 있는 유효한 성분 하나만 추출해서 써도 같은 효과가 나타난다는 것을 발견한 것이다. 일종의 엑기스보다 더 정밀한 개념이다. 식물의 유효 성분만, 단일 성분만 딱 추출할 수 있는 정제 기술이 개발된 것이다.
왜 그렇게 해야 했을까? 순도를 높이고 정성·정량이 가능해지기 때문이다. 식물 안에는 수백, 수천 가지의 복합 성분이 혼합물로 되어 있지만, 실제로 약효를 느끼는 것은 그 안에 있는 유효 성분 10~20%다. 그것만 딱 뽑아 약을 만들면 훨씬 유용하다. 식물 자체가 없어도 되고, 컨트롤하기도 좋으며, 원하는 약효를 정확히 얻어낼 수 있다. 혼합물에서는 여러 가지 효과가 동시에 나타나지만, 단일 성분만 뽑아낸다면 화학적 특성을 알게 되어 우리가 원하는 대로 약을 쓸 수 있게 되는 것이다.
이것이 가능했던 것은 근대 화학의 발달과 이슬람 화학의 유입 덕분이다. 산과 알칼리 개념이 넘어오면서 융합이 되었고, 추출 기술이 발전한 것이다.
타겟의 발견 - 약은 어떻게 작용하는가
우리가 일상에서 약을 먹으면 왜 효과가 있는지 궁금하지 않은가? 머리가 아프면 타이레놀을 먹고, 혈압이 높으면 고혈압약을 먹으면 혈압이 떨어지고, 콜레스테롤이 높으면 약을 먹으면 콜레스테롤이 떨어지고, 당뇨약을 먹으면 혈당이 떨어진다. 이것은 모두 단일 성분이 타겟(target)을 공격하기 때문이다.
모르핀 분자는 상당히 복잡하고 입체적인 구조를 가지고 있다. 이 분자가 뇌의 신경세포막에 위치한 ‘뮤 오피오이드 수용체(μ-opioid receptor)‘라는 리셉터에 달라붙기 때문에 약효가 나타난다. 모르핀은 뇌혈액장벽(BBB, Blood-Brain Barrier)을 통과할 수 있다. 뇌는 워낙 중요하기 때문에 BBB라는 관문이 있어 웬만한 것은 다 거르지만, 지질성(기름 성질)이 많아지면 세포막을 통과할 수 있다.
모르핀이 뮤 수용체에 달라붙으면 그 밑에 있는 여러 가지 단백질이 작동하기 시작한다. 버튼을 딱 누르면 전기 신호가 가서 문이 열리거나 닫히는 것처럼, 하나의 스위치를 눌러주는 것이다. 이것이 ‘타겟’이라는 개념이다. 약을 개발할 때는 이 타겟을 잘 선택해야 하는데, 대부분 타겟은 단백질로 되어 있다. 수용체가 될 수도 있고, 효소가 될 수도 있다. 비아그라 같은 경우는 효소를 공격한다.
통증은 어떻게 작동할까? 통각(痛覺)이라는 것은 뇌에서 느끼는 감각이다. 통각 수용체를 통해 척수를 통해 뇌로 올라간다. 그런데 중간에 올라가는 신경세포에 있는 뮤 수용체에 모르핀이 달라붙게 되면 이 감각이 차단된다. 통각을 느끼지 못하게 되는 것이다. 밑에서는 수술하고 있는데 뇌에서 느껴야 할 신호가 중간에서 잘린다. 신경을 무디게 만드는 것이다. 그런데 이것이 올라가는 모든 신경에 작용하기 때문에, 술을 많이 먹는 것과 비슷한 효과가 있다.
현대 약학에서는 예전처럼 무작위로 하지 않는다. 기본적인 리셉터나 타겟을 정해놓고—효소, 수용체, 칼슘 채널 등—먼저 규명한 다음 거기에 맞춰서 분자를 디자인한다. 이렇게 하면 실패율도 떨어지고, 수천 가지 분자를 만드는 수고에서 벗어날 수 있다. 물론 인체에 대해 아주 세밀하고 자세하게 알아야 한다. 생물학과 분자생물학이 발전하면서 세포 표면에 있는 조그만 당사슬이나 수용체의 미세한 부분까지 분자 차원에서 규명하게 되었고, 이런 정교한 약이 나올 수 있게 된 것이다.
뮤 수용체의 딜레마 - 통증 완화와 중독성의 불가분성
모르핀의 타겟인 뮤 오피오이드 수용체에는 특징이 있다. 이 수용체에 달라붙으면 다음과 같은 효과가 동시에 나타난다:
- 통증 완화
- 기쁨과 환희 느낌
- 중독성
- 호흡 억제
통증을 줄여주는 효과도 있지만, 동시에 기분을 좋게 만들어 도파민이 과다 분비되고, 극도의 쾌감을 느끼게 된다. 그것을 계속 갈망하게 되면서 중독이 된다. 호흡 억제는 왜 일어날까? 뇌간에 있는 호흡중추, 연수에서 호흡을 관장하는데, 거기에 있는 것을 차단하기 때문에 숨을 못 쉬어서 나중에 죽게 된다. 기계적으로 자동으로 숨을 쉬게 만들어줘야 하는데, 그 기능에 문제를 일으키는 것이다.
수십 년간 통증만 줄여주고 중독성은 없애려는 시도가 있었지만 모두 실패로 돌아갔다. 뮤 수용체가 이런 특징들을 동시에 가지고 있기 때문이다. 우리 뇌, 수용체의 특징이다. 통증을 없애려면 기분 좋음이 따라와야 하고, 중독성도 따라오고, 호흡억제도 같이 오는 것이다.
또한 펜타닐은 ‘안전역(安全域)‘이 좁다. 페니실린 같은 경우는 세포벽만 공격하기 때문에 용량을 2배, 3배 먹어도 인체에 크게 해가 안 된다. 한 알 먹을 걸 두 알 먹어도 큰 문제가 안 된다. 그러나 펜타닐의 치사량은 2mg로 아주 작다. 효과를 보는 용량과 치사량 사이의 구간이 좁기 때문에, 제대로 쓰지 않고 마약처럼 사용하면 치명적인 결과를 초래한다. 이것이 마약성 진통제의 특징이다.
반면 일반적으로 우리가 먹는 NSAID(비스테로이드성 소염진통제), 즉 아스피린이나 이부프로펜은 그렇게까지 위험하지 않다. 타이레놀은 간에 부담이 되고, 이부프로펜은 심장에 부담이 되는 정도지, 하나 더 먹고 두세 알 먹었다고 해서 크게 문제가 안 된다. 다만 타이레놀을 먹고 술을 마시면 치명적이다.
염료산업에서 제약산업으로
본격적인 제약산업은 알칼로이드 추출 산업보다 염료산업에서 특별하게 발전한다. 1856년 영국의 윌리엄 퍼킨(William Perkin)이 모브(mauve)라는 보라색 염료를 발명한다. 보라색은 인류가 얻기 힘든 색깔이었다. 고대 로마의 황제 옷이 보라색인 이유도 그 때문이다. ‘Born in the purple’이라는 표현은 황족 출신이라는 뜻으로, 옷 색깔로 신분을 표현한 것이다.
고대에는 지중해 동쪽, 지금의 페니키아 지역에서 나는 특별한 뿔고둥을 가공해야만 보라색을 얻을 수 있었다. 엄청나게 많은 뿔고둥을 가공해서야 옷 한 벌을 보라색으로 염색할 수 있었다. 그만큼 천연 보라색은 귀했다.
퍼킨은 원래 말라리아 치료제 퀴닌(quinine)을 개발하고 싶었다. 19세기 중반, 영국 제국주의가 팽창할 때 전략 자원이 퀴닌이었다. 퀴닌은 안데스 산맥에 있는 키나나무의 추출물이다. 분자 구조가 상당히 복잡하고 입체적이어서, 당시 기술로는 분자량 계산만으로 이런 물질을 만들 수가 없었다. 퍼킨은 이것을 만들려고 도전하다가 무가적으로 보라색 염료 모브를 만들게 되었다.
염료는 화합물이다. 대표적인 염료가 아닐린(aniline)인데, 벤젠에 아미노기(NH₂)가 붙어 있는 구조다. 질소에는 고립전자쌍(lone pair electron)이 있어 전자가 풍부하고, 이 전자가 벤젠의 방향족 시스템과 상호작용하면서 친전자 반응이 일어난다. 벤젠에 NH₂가 있으면 첫 번째 위치를 오르토(ortho), 그다음을 메타(meta), 맨 밑을 파라(para)라고 하는데, 오르토와 파라 쪽에서 아닐린끼리의 반응이 활발하게 일어난다.
처음에는 왜 그러는지 몰랐지만, 계속하다 보니 어디서 색깔이 만들어지는지 알게 되었다. 이 산업이 독일로 넘어가면서 라인강 주변에 엄청나게 많은 화학 공장이 들어섰다. 아닐린이 나오는 원료는 아주 저렴했다. 당시 에너지원이 석탄이었는데, 석탄의 찌꺼기인 콜타르에서 아닐린이 대량으로 값싸게 공급되었다. 이것을 가지고 화학 반응을 시키다 보니 보라색도 나오고 빨간색도 나왔다. 세계적인 화학회사 BASF, Hoechst, Bayer 같은 회사들이 이때 등장하면서 독일이 화학 강국이 되었다.
바이엘의 기적과 비극 - 아스피린과 헤로인
바이엘에서 분자를 다루다 보니, 염색 용도뿐만 아니라 다른 용도도 발견했다. 여러 가지 반응 조건—온도를 높이거나, 촉매를 넣거나, 다른 시약을 넣는—방법을 통해 여러 가지 분자를 만드는 과정에서, 이것을 먹었더니 열이 떨어지고 안 아프다는 것을 발견하게 되었다. 진통제 개발로 넘어간 것이다.
서양에는 버드나무 껍질을 달여 먹는 전통이 있었다. 열이 나고 머리가 아프면 버드나무 껍질을 달여 먹었는데, 천연물 추출을 하다 보니 살리신(salicin)이 나왔다. 살리신은 진통 효과는 좋지만 부작용으로 속이 너무 쓰렸다. 여기서 분자 구조에 아세틸화(acetylation)라는 화학 반응을 일으키면 아스피린이 된다. 속도 덜 아프고 효과는 훨씬 더 좋아진다.
결국 염료산업이 없었으면 제약산업도 없었다. 인류의 경험적 지혜, 식물에서 추출하는 기술, 염료산업이 결합하면서 독일에서 유기화학이 실험실-공장-대학과 연계되어 엄청나게 발전했다. 염색을 하는 것도 좋았지만, 여러 회사가 만들어지다 보니 자기들끼리 경쟁이 치열해졌다. 약을 만들면 더 가치가 있고 더 비싸게 팔 수 있다는 것을 깨닫고 자본주의와 결합하게 된 것이다.
바이엘의 연구원 펠릭스 호프만(Felix Hoffmann)은 좋은 약도 개발했지만 나쁜 약도 같이 개발했다. 바로 헤로인(heroin)이다. 헤로인은 모르핀에서 파생된 약이다. 살리신을 아세틸화하면 아스피린이 되는데, 모르핀을 아세틸화를 두 번 하면 헤로인이 된다.
처음에는 어린이 기침감기약으로 ‘헤로인’이라는 이름으로 팔렸다. 광고도 많이 했다. “이거 먹으면 기침이 없어진다.” 아편을 먹으면 기침이 사라지는 성분이 들어있기 때문이다. 지금도 코데인 같은 약을 만드는데, ‘한외마약’이라고 한다. 병원에 가면 기침 날 때 주는 빨간 물약이나 알약이 이런 계열이다. 그러나 결국 부작용이 너무 크게 나타났다. 처음에는 감기약인 줄 알았는데, 나중에 마약이 된다는 것을 뒤늦게 알게 되었다.
당시에는 지금처럼 임상시험이 치밀하지 않았고, 허가 규제 기관도 약했다. 약효가 있다 싶으면 바로 팔고, 조금 있으면 부작용이 나타나는 식이었다. 그 정점이 1950년대 말 독일에서 개발된 탈리도마이드(thalidomide)다. 임산부의 입덧을 방지하기 위해 먹었는데, 나중에 보니 기형아가 태어났다. 인류 최악의 약화 사고가 탈리도마이드 부작용 사건이다.
마법의 탄환 - 파울 에를리히의 타겟 개념
20세기 초반, 아주 특별한 개념이 생긴다. 파울 에를리히(Paul Ehrlich)라는 사람이 ‘마법의 탄환(Magic Bullet)‘이라는 개념을 제시한다. 이것도 염료 산업에서 시작되었다. 염료가 색깔을 내게 하는데, 세포나 세균을 염색할 때 특정 부분만 염색되는 것을 발견했다. 당시 파스퇴르와 독일의 로버트 코흐를 통해 세균학이 많이 발전했는데, 특정 부분만 염색되는 것을 보고 “이 세균만 공격하는 물질로 공격하면 그 세균만 죽일 수 있겠다”라는 생각을 하게 된 것이다.
현미경으로 보는 미생물은 그냥 보면 상당히 투명하다. 그런데 염색을 하면 참 잘 보인다. 빨간색으로 보이기도 하는데, 전부 다 염색되는 것이 아니라 어떤 특정한 부분은 염색되고 특정한 부분은 염색되지 않는다. 특정한 부분만 염색되니까, 이것이 몸에 안 좋은 세균이라면 세균만 염색해서 죽이자는 개념이 생긴 것이다.
‘마법의 탄환’이라는 말은 원래 오페라 『마탄의 사수』에서 나왔다. 악마의 힘을 빌려 총을 쏘면 어떻게 하든 맞춘다는 SF 같은 개념이었는데, 실제로 염색이 되는 것을 보면서 “세균만 죽이는 물질을 만들어보자”고 실행하게 된 것이다. 총알이 마법처럼 딱 맞추는, 타겟팅 개념이다.
에를리히는 606번째 시도에서 매독을 치료하는 약을 만드는 데 성공했다. 유럽은 1500년에 매독이 들어와 1900년까지 400년 동안 매독에 지긋지긋했는데, 거기서 매독 치료제가 최초로 나타난 것이다. 그전에는 타겟팅한다는 개념 자체가 없었다. 아픈 것을 줄여주거나 전체적으로 온몸에 작용하는 컨셉이었는데, ‘이 병을 치료하는 약’이라는 컨셉이 처음 나온 것이다. 그 바탕이 염색 기술에서 넘어온 것이다.
다만 이 약에는 비소가 들어있어서 완전한 약은 아니었다. 매독은 페니실린이 들어오면서 결국 잡히게 된다.
페니실린 - 항생제 시대의 개막
페니실린 하면 푸른 곰팡이를 발견한 플레밍(Fleming)을 떠올리지만, 1945년 노벨 생리의학상은 세 사람—플레밍, 플로리(Florey), 체인(Chain)—이 수상했다. 플레밍은 1928년에 실제로 발견했지만 연구가 중단되었고, 2차 세계대전 중에 플로리와 체인이 그 연구 논문을 찾아내서 페니실린을 개발했다. 결국 만든 사람은 플로리와 체인이고, 발견한 사람은 플레밍인 것이다.
당시 2차 세계대전 중이라 연구를 계속하기 힘들었기 때문에, 플로리가 배양액을 가지고 미국으로 건너갔다. 거기서 옥수수 배양액을 이용해 대규모로 배양해서 페니실린을 생산했고, 1944년 노르망디 상륙작전 때 전장에 투입되었다.
전장 투입이 왜 중요했을까? 1차 세계대전 때만 해도 조금만 감염되어도 그냥 잘라버렸다. 발을 잘라버리는 식으로, 상이군인이 참 많았다. 그러나 웬만한 상처는 페니실린을 먹거나 주사를 맞아서 회복되어 다시 전장에 투입될 수 있게 되었다.
페니실린이 왜 이렇게 얻기 힘들었을까? 분자 구조의 특징 때문이다. 약의 본질은 분자이고, 분자 구조에 따라 생리활성이 전혀 다르게 나타난다. 페니실린에는 베타-락탐(β-lactam) 구조라는 사각형 모양의 구조가 있다. 이 구조가 세균의 세포벽을 만드는 효소에 달라붙어서, 결국 세포벽을 만들지 못하게 해서 세균이 터져 죽는 살균 효과를 나타낸다.
세포에는 세포벽이 튼튼해야 안에 핵이 살 수 있는데, 세포벽이 터져버리면 안의 것들이 삼투압 때문에 다 흩어져 나온다. 그럼 세균이 죽는 것이다. 일종의 세포 폭탄인 셈이다. 세균만 찾아서 폭탄을 터트린다. 사람 세포는 놔두고 세균만 터트리기 때문에, 조금 과량 투여해도 괜찮다. 사람에게 작용하는 것이라면 조금 더 들어가면 부작용이 있지만, 세포벽만 찾아 공격하기 때문에 인체에는 상당히 안전하다. 어마어마한 타겟팅이다. 지금으로 치면 표적 항암제를 만든 셈이다.
약을 개발할 때는 타겟 설정이 정말 중요하다. 타겟의 분자적 특징, 3차원적 특징을 고려해서 약물의 모양을 바꿔본다. 길게도 해보고, 짧게도 해보고, 황을 넣기도 하고, 질소를 넣기도 하고, 산소를 넣기도 하면서 분자 구조를 바꿔 약을 만든다.
폴 얀센과 펜타닐 - 합성의약품 개발의 거장
1959년, 벨기에 출신의 폴 얀센(Paul Janssen)이 펜타닐을 개발한다. 얀센제약의 창업자다. 이 사람은 현대 합성의약품 개발의 거장이라 할 수 있다. 페니실린만 하더라도 약 하나만 개발해도 노벨상을 받는데, 이 사람은 80종 이상의 의약품을 출시했다. 진통제, 조현병 치료제, 기생충약, 항진균제, 설사할 때 먹는 지사제도 이 사람이 개발했다.
어떻게 이렇게 많이 개발했을까? 전혀 무인 상태에서 들어갔으면 힘들었겠지만, 이미 효과가 있다고 알려진 물질들을 조금씩 변형하는 방식으로 약을 만들 수 있었다. 얀센은 연구를 하고 싶어서, 신약을 개발해도 상업화는 존슨앤드존슨(Johnson & Johnson)에 넘기고, 자기는 실험실에서 계속 새로운 신약을 만드는 데 집중했기 때문에 이런 업적을 낼 수 있었다.
얀센은 모르핀의 분자 구조를 연구해서 핵심이 되는 뼈대 구조를 가져왔다. 계속 변형하는 과정에서 나온 약이 펜타닐이다. 펜타닐은 모르핀보다 100배 강한 효과를 나타낸다. 원래 펜타닐에 대한 수요는 없었다. 그런데 당시 심장을 절개해서 수술하는 개심 수술이 발전하면서, 펜타닐이 나오면서 개심 수술을 장시간에 걸쳐 안전하게 할 수 있게 되었다.
용량은 작으면서 효과가 강하다. 조금만 넣어도 마취 효과가 크다. 모르핀은 많이 넣어야 하고 원하지 않는 효과들이 많이 나타나는데, 펜타닐은 작은 용량으로도 효과를 낼 수 있고, 화학적으로 합성할 수 있다는 장점이 크다. 생산비가 싸다. 양귀비를 재배해야 하고 시간도 많이 걸리는 모르핀에 비해, 펜타닐은 실험실에서 바로 만들 수 있어 훨씬 관리하기 편하고 생산비도 저렴하다.
화학 성분은 어떻게 다를까? 모르핀은 분자 구조가 상당히 복잡하고 입체적이다. 덩치는 크지만 모든 부분이 뮤 수용체에 작용하는 것은 아니다. 핵심이 되는 것을 뽑아서 수용체에 달라붙게 디자인한 것이 펜타닐이다. 더 엑기스로 뽑아낸 셈이다. 자연에서 아이디어를 얻는다. 천연물에서 분자 구조를 규명해서 아이디어를 얻고, 이것을 가지고 계속 분자 구조를 바꿔가면서 효과는 높이고 부작용을 낮추는 방식으로 발전해온 것이 제약산업이다.
얀센은 펜타닐뿐만 아니라 카펜타닐(carfentanil)도 개발했는데, 이것은 펜타닐보다 100배 더 강하다. 코끼리, 하마같이 몸집이 큰 동물을 마취하기 위한 마취총에 카펜타닐이 들어간다.
히로뽕 - 전쟁의 약, 가미카제의 비밀
우리나라에서 제일 많이 쓰이는 마약이 히로뽕, 필로폰(philopon)이다. 한방약재인 마황에서 추출한 슈도에페드린(pseudoephedrine)이라는 성분을 몇 단계만 거치면 히로뽕이 된다. 동양은 히로뽕을 만들기 편하다. 마황이 원래 한방 처방에 들어가는 약재로, 기침을 없애주고 몸을 따뜻하게 데워주는 약이다. 거기서 원료를 가져와 몇 단계 합성하면 된다.
원래 히로뽕이 개발된 곳은 일본이다. 1941년 태평양 전쟁이 한창일 때, 일본 제약회사 ‘대일본히로뽕제약’에서 만든 약이 히로뽕이다. 처음에는 감기약 용도로 만들다가, 나중에 쓰다 보니 각성제로 쓰게 되었다. 전쟁 중이니 군수 물자를 많이 만들어야 하는데, 이것을 먹으면 잠도 안 오고 배도 안 고프다. 전쟁에 나갔을 때 두려움도 없앤다. 총알이 날아오는데도 겁 없이 거의 인간 병기처럼 싸우게 된다.
심한 경우는 가미카제 특공대다. 비행기를 타고 가서 적함에 충돌하는데, 그 약에도 히로뽕이 들어갔다. 두려움을 없애기 위해서다. 전쟁이 끝나니 중독자가 많았고, 부산에서 대만에서 원료를 가져와 제조해서 일본으로 넘어가는 기지가 되었다. 1988년 서울 올림픽을 계기로 숙박업과 유흥산업이 많이 발전하면서 이것이 전국적으로 퍼지게 된 것이 우리나라 메스암페타민, 즉 필로폰이 퍼진 이유다.
필로폰은 지금 약으로는 안 쓰지만, 비슷한 것을 각성 효과로 쓴다. ADHD 약이다. 요즘 학생들이 공부 잘하는 약, 집중력을 높이는 약으로 먹는다. 산만한 아이들이 이런 약을 먹으면 집중력도 높아지고 잠도 안 자고 늦게까지 공부할 수 있다. 필로폰 성분과 비슷한, 암페타민류(amphetamine類)의 약이다. 메스암페타민류의 약들이 아직도 사용되고 있다.
펜타닐의 오남용 - 현대의 마약 위기
지금도 펜타닐은 수술할 때 보편적으로 쓰인다. 마취를 시키고, 근육이완제를 써서 근육을 풀어주고, 그다음 펜타닐 같은 마약성 마취제를 넣어서 실제로 수술을 한다. 이렇게 해서 지금과 같이 엄청나게 많은 수술이 가능해졌다.
그러나 오남용이 문제다. 요즘 가장 이슈가 되는 것이 미국에서 좀비처럼 걸어 다니는 사람들이다. 중국에서 원료를 보내면 멕시코에서 펜타닐을 합성해서 미국에 보낸다. 펜타닐로 인해 호흡이 마비되어 죽게 되는 사태가 생겼고, 1년에 미국에서 거의 8만 명 가까운 사람들이 펜타닐 오피오이드로 인한 약물사고로 죽는다.
펜타닐은 주로 패치제로 나온다. 패치로 나오는 이유는 약물이 일정하게 방출되는 기술, DDS(Drug Delivery System) 때문이다. 하루에 일정량만 들어가게 정확하게 방출되는 패치를 써서, 암이 있거나 말기암 환자 같은 경우 통증을 줄일 수 있는 선한 목적으로 나온 것인데, 이것을 패치를 뜯어서 고용량을 먹고 기쁨을 누리기 위해—기분이 좋으니까, 도파민을 분비하기 위해—먹다 보니 과량을 쓰게 되고, 호흡이 억제되어 사망에 이르게 된다.
좋은 약의 조건 - 리핀스키의 5법칙
약의 본질은 분자이고, 분자가 타겟에 들어가서 원하는 것을 찾게 되면 분자를 더 변형시켜 효과 좋은 약을 만든다. 이것이 제약산업으로 발전해왔고, 그 정점이 리피토(Lipitor)라는 콜레스테롤 저하제다. 최고의 매출액을 찍으면서 화학합성의 꽃을 피웠고, 최근 10년은 바이오 약품으로 넘어가고 있다.
좋은 약을 만들기 위한 원칙이 있다. 경구로 복용했을 때 흡수가 잘 되어야 한다. 흡수가 잘 되기 위한 법칙이 1997년에야 알려졌다. 화이자의 연구원 리핀스키(Lipinski)가 발표한 ‘5법칙(Rule of Five)‘이다. 5의 배수로 되어 있다:
- 분자량 500 이하: 우리가 많이 쓰는 약들의 대부분은 분자량이 500 이하다.
- 지질성(LogP) 5 이하: 기름에 녹는 성질이 너무 강해도 안 되고 너무 약해도 안 된다. 물과 기름 사이의 적절한 균형이 필요하다.
- 수소결합 주개(Donor) 5개 이하: OH와 NH가 수소결합을 줄 수 있는데, 이것이 5개 이하여야 한다.
- 수소결합 받개(Acceptor) 10개 이하: 산소나 질소 같은 경우 전자가 풍부해서 수소를 받을 수 있는데, 이것이 10개 이하여야 한다.
왜 이런 조건이 필요할까? 약은 물에도 녹아야 하고 기름에도 녹아야 한다. 우리 혈액은 물로 되어 있으니 일단 녹아야 하므로 친수성이 있어야 한다. 그러나 세포막은 기름이기 때문에, 침투하려면 기름 성분이어야 한다. 물이면 튕겨 나간다. 아무리 효과가 좋아도 이 기준을 만족하지 못하면 좋은 약이 되지 못한다는 것을 알게 되었다.
먹는 약이라는 것은 기본적으로 흡수가 어느 정도만 된다는 뜻이다. 물에도 녹아야 하고 세포를 뚫고 들어가려면 일부만 들어가고 많이는 안 들어간다. 이것을 생체이용률(bioavailability)이라고 한다. 약동학(pharmacokinetics)이라는 분야가 따로 있다. 잘 들어가면 소화가 안 되는 식이다.
이 조건을 알기까지 거의 200년이 걸렸다. 통증만 줄여주고 중독성이 없는 진통제를 만들면 될 텐데, 그것은 수십 년간 시도했지만 다 실패로 돌아갔다. 뮤 수용체가 동시에 여러 작용을 가지고 있기 때문이다. 통증을 없애려면 기분 좋음이 따라와야 하고, 중독성도 따라오고, 호흡억제도 같이 온다. 호흡중추, 뇌간의 연수에서 호흡을 관장하는데, 거기를 차단하기 때문에 숨을 못 쉬어서 죽게 된다. 가장 기본적인 생리 활동인 호흡을 막아버리기 때문에 문제가 되는 것이다.
제약산업의 미래 - 탈모에서 비만까지
대머리 치료제도 아직 완전하지 않다. 요즘은 프로페시아(피나스테리드, finasteride)와 아보다트(두타스테리드, dutasteride)가 나와서 남성형 탈모에 꽤 효과를 보고 있다. 완전히 머리가 다 빠진 데서 나게 하기는 힘들어도, 천천히 후퇴할 때 빨리 약을 먹으면 많은 효과를 볼 수 있다. 다만 부작용이 있다. 성기능에 지장을 주는데, 확률적인 문제로 3~5% 정도다. 다 그런 것은 아니다.
결국 약이라는 것은 효과도 있고 부작용도 있는데, 더 효과가 좋으면 쓰는 것이다. 그리고 부작용을 알고 있는 게 중요하다. 알고 있으면 대응할 수 있다. 약을 끊으면 원래대로 되돌아오기 때문에, 초반부터 막았어야 했다고 후회하는 분들이 많다. 지금의 추세는 머리에 바르는 프로페시아 성분을 개발하는 중이다. 머리에만 바르면 다른 부작용이 덜할 테니까. 몸 안에 들어가면 여러 가지 부작용이 생기는데, 머리에만 바르면 되니까.
예전에는 인류의 생존, ‘죽느냐 사느냐’의 문제였다면, 최근 이슈는 삶의 질이다. 얼마나 더 건강하고, 젊고, 탈모도 없고. 해피드럭(Happy Drug) 개념이다. 비아그라도 사실 그런 개념이라고 볼 수 있다. 요즘 유행하는 위고비(Wegovy)나 마운자로(Mounjaro) 같은 비만약도 마찬가지다. 세계적으로 가장 빨리 성장하고 있는 분야가 비만 치료 분야다.
원래는 당뇨에서 시작되었는데, 아메리카 도마뱀 헬라몬스터(Gila monster)에서 시작되었다. 이 도마뱀에게 물리면 혈당이 뚝 떨어진다. 심한 경우 생명을 잃을 수도 있다. 뭔가 혈당을 떨어뜨리는 성분이 있다는 것을 찾아보니 아미노산이 있었고, 이 아미노산을 가지고 하다 보니 당뇨가 좋아졌는데, 당뇨뿐만 아니라 비만도 좋아지더라. 그렇게 해서 개발된 것이 요즘 인기를 끌고 있는 약이다.
맺음말
제약산업의 역사는 불과 200년 남짓이다. 근대적 의미의 약, 즉 단일 성분을 추출하고 타겟을 설정하여 개발하는 약의 개념은 1804년 모르핀 추출부터 시작되었다. 그전까지는 미신과 직관, 경험에 의존한 치료가 대부분이었다.
염료산업에서 제약산업으로의 전환, 마법의 탄환이라는 타겟 개념의 등장, 페니실린의 발견, 합성의약품의 시대를 거쳐, 인류는 통증과 질병을 극복해왔다. 그러나 아이러니하게도 선한 목적으로 개발된 약들—모르핀, 헤로인, 히로뽕, 펜타닐—은 모두 마약이 되었다. 약과 마약의 경계는 종이 한 장 차이다. 분자 구조를 조금만 바꾸면 약이 독이 되고, 독이 약이 된다.
뮤 오피오이드 수용체의 딜레마는 여전히 해결되지 않았다. 통증을 없애려면 중독성과 호흡억제가 따라온다. 수십 년간의 노력에도 불구하고 인류는 아직 이 문제를 풀지 못했다. 탈모 치료제도 완벽하지 않고, 비만약도 이제 막 시작 단계다. 제약산업은 생존에서 삶의 질로, 치료에서 예방과 증진으로 진화하고 있다.
결국 약이라는 것은 효과와 부작용을 동시에 가진다. 중요한 것은 알고 쓰는 것이다. 내가 먹는 약의 성분, 작용 기전, 부작용을 알고 있으면 대응할 수 있다. 꾸준히 먹는 당뇨약, 고지혈증약, 혈압약이 있다면, 약 이름과 성분을 검색해보라. AI 시대에는 웬만한 정보는 쉽게 얻을 수 있다. 지피티에 성분을 넣어보고, 어떻게 작용하는지 알아보는 것이 좋은 습관이다.
제약산업은 인류의 지혜, 화학의 발전, 자본주의의 결합으로 만들어졌다. 200년의 시행착오, 수많은 희생, 탈리도마이드 같은 비극을 거쳐 오늘에 이르렀다. 앞으로 갈 길은 여전히 멀다. 중독성 없는 강력한 진통제, 완벽한 탈모 치료제, 부작용 없는 비만약—이것들은 여전히 인류의 숙제로 남아 있다.